Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Abril de 2019

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Abril de 2019

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Abril de 2019

Descubra la 2ª revisión científica del Dr. Wallach en 2019

  • “El importe a cargo de los pacientes atópicos adultos en Francia”
  • “¿Qué nota se merecen los médicos prescriptores?”
  • “Estudio no invasivo de la biología del estrato córneo”
  • “Estrés, prurito y rascado”
  • “Enfoque en el microbioma y la bacterioterapia”
  • “La eficacia de los tratamientos sistémicos”
  • ...

“El importe a cargo de los pacientes atópicos adultos en Francia”

Launois R, Ezzedine K, Cabout E et al.

Importance of out-of-pocket costs for adult patients with atopic dermatitis in France.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, publicación en línea el 19 de marzo.

Francia cuenta con uno de los mejores sistemas de protección social del mundo. Sin embargo, en el caso de la dermatitis atópica, los gastos generados por la enfermedad no suelen estar totalmente cubiertos porque no se consideran de carácter estrictamente médico. Estos autores han querido averiguar cuál es el importe a cargo para los adultos atópicos. Un total de 1.024 pacientes de una estructura hospitalaria especializada respondieron a un cuestionario que contenía una estimación de sus gastos personales relacionados con la dermatitis atópica. Con arreglo al PO-SCORAD evaluado de forma simultánea, el 31,9% de los pacientes presentaba una DA grave, el 40,4% una DA moderada y el 27,6% una DA leve.

Según las estimaciones de estos pacientes, el promedio de gastos no reembolsados, ni por el plan de seguro médico ni por el seguro privado, fue de 350 € por paciente y año, con una clara correlación con la gravedad de la enfermedad. Las DA graves son las que resultan más caras: 462 € al año de media.  

Los emolientes representan la mayor parte de este gasto: 254,7 € anuales de media para las DA graves, con grandes variaciones probablemente debido a elecciones individuales que no se han detallado. Luego vienen los productos de higiene (103,4 € para las DA graves), los fotoprotectores (54,7 €) y los apósitos (86,2 €). El gasto medio anual en prendas de vestir en relación con la DA se estimó en 162 €, y el de los suplementos dietéticos en 134,9 €. Aunque sabemos que no se recomienda ninguna dieta particular en el caso de la DA, sí que son apreciadas, y en todo caso seguidas, por muchos pacientes que se aferran a cualquier posible medio de mejora. En total, para un paciente con bajos ingresos, una DA grave representa una carga financiera significativa. Aunque la DA es claramente una enfermedad a largo plazo, solo el 20% de los pacientes recibe el reembolso correspondiente. Los autores consideran que conviene ampliar el importe de la cobertura incluyendo otros productos al margen de los medicamentos. En concreto, deberían reembolsarse los emolientes, puesto que se ha demostrado que ayudan a prevenir los brotes inflamatorios. 

¿Qué nota se merecen los médicos prescriptores?

Fleischer AB Jr.

Guideline-based medicine grading on the basis of the guidelines of care for ambulatory atopic dermatitis treatment in the United States.

J Am Acad Dermatol 2019;80:417-424.

En el mundo ideal de la “medicina basada en la evidencia”, las recomendaciones o directrices son aceptadas por todos e irreprochables, por lo que todos los médicos las aplican y todos los pacientes se benefician de los mejores tratamientos posibles. Pero, ¿cuál es la realidad? La cuestión es compleja, y Alan Fleischer no pretende resolverla por completo, pero en este artículo arroja una luz interesante sobre ella. Ha examinado las recetas de medicamentos de 228 consultas representativas de más de 5 millones de consultas realizadas en los EE.UU. entre 2006 y 2015 con un único diagnóstico de “dermatitis atópica”. Las recetas al margen de los medicamentos, incluidos los tan útiles emolientes, no se contemplan. La mitad eran niños pequeños y la otra mitad adultos. El 30% de las consultas fueron realizadas por dermatólogos, el 32% por pediatras, el 15% por médicos generales y el 29% por otros especialistas. Una revisión de las recetas permite otorgarles una nota correspondiente a su adecuación a las directrices publicadas por la AAD. Esta calificación, acorde con el sistema escolar y universitario americano, va de la A a la F, e idealmente todos los médicos deberían obtener una A.

Sin embargo, este no es el caso. Algunos médicos obtienen efectivamente la nota A, pero en promedio las calificaciones de todos los prescriptores corresponden a una B o una C, según el modelo de recomendación aplicado. A este respecto, se han identificado varios tipos de prescripciones que difieren claramente de las directrices. Por ejemplo, el 46% de los pacientes que consultan a los médicos de cabecera reciben corticoides generales (a diferencia de ninguno en el caso de los pediatras, y del 18% en el de los dermatólogos). Otro ejemplo es que al 20% de los pacientes seguidos por dermatólogos se les prescriben antihistamínicos no sedantes, cuya inutilidad está confirmada por todas las directrices. El autor llega a la conclusión de que los médicos saldrían beneficiados si leyeran de nuevo las directrices, y que debería estudiarse mejor la diferencia entre la redacción de las directrices y su aplicación en la práctica.

Estudio no invasivo de la biología del estrato córneo

Hulshof L, Hack DP, Hasnoe QCJ et al.

A minimally invasive tool to study immune response and skin barrier in children with atopic dermatitis.

Br J Dermatol 2019;180:621-630.

Este estudio no invasivo utiliza la técnica del “tape-stripping”, que equivale a eliminar la parte superficial de la capa córnea mediante una tira o disco adhesivo. El tape-stripping permite analizar la morfología de los corneocitos y determinar los componentes epidérmicos, como los componentes del NMF que proporcionan información sobre la hidratación, así como numerosos mediadores inflamatorios. En este estudio, se midieron 28 mediadores a partir de muestras superficiales tomadas de los antebrazos de niños atópicos, en pieles con y sin lesiones, y de niños no atópicos como grupo de control. Antes de indicar los resultados comunicados en el mismo, cabe precisar que los defensores de esta técnica pretenden sobre todo disponer de información individualizada para poder así determinar qué tratamiento específico resulta adecuado para un determinado paciente, entre otras cosas. Aunque aún no hemos llegado a este punto, la medicina personalizada está avanzando a pasos agigantados. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que la naturaleza no invasiva del tape-stripping hace que resulte fácilmente aceptable para los niños y fácil de repetir, a diferencia de los análisis de sangre y las biopsias de piel, que no son adecuados para seguir a los pacientes con dermatitis atópica.

En el estudio participaron 53 niños atópicos y 50 controles. Los niveles de expresión epidérmica de varias citoquinas y quimioquinas inflamatorias resultaron ser más elevados en la piel atópica con lesiones que en la piel sin lesiones. Algunas de las variaciones están correlacionadas con el SCORAD. En los niños de piel clara, el NMF se ve disminuido en caso de piel atópica, cosa que no ocurre en los niños de piel oscura. Así, es posible evaluar la inflamación y los componentes de la barrera, lo que debería permitir comprender mejor las anomalías atópicas y la mejor manera de combatirlas.   

Estrés, prurito y rascado

Mochizuki H, Lavery MJ, Nattkemper LA et al.

Impact of acute stress on itch sensation and scratching behaviour in patients with atopic dermatitis and healthy controls.

Br J Dermatol 2019;180:821-827.

Este estudio experimental arroja luz sobre la importancia del estrés psicológico para los pacientes atópicos. Los autores han estudiado las consecuencias del estrés psicológico estandarizado en adultos atópicos en comparación con individuos sanos. Para ello se sirvieron de la prueba de estrés social de Trier (ciudad alemana donde se diseñó), que consiste en someter a los pacientes a una entrevista de trabajo simulada seguida de un ejercicio de aritmética a resolver delante de un “jurado”. Esta estimulación conduce a un nivel equivalente de estrés percibido en los pacientes atópicos y en los pacientes de control, pero en los pacientes atópicos se correlaciona con la gravedad del eczema medida por la puntuación EASI. A continuación, los autores estudiaron la influencia de esta prueba de estrés sobre el prurito inducido en el antebrazo por las espículas de cowhage (polvos picapica), sobre el deseo local resultante de rascarse así como sobre los movimientos de rascado en todo el cuerpo. En general, el estrés provoca una disminución del picor percibido localmente en los pacientes atópicos y, por el contrario, un aumento del rascado a distancia, mientras que no modifica el prurito ni el rascado en los controles no atópicos. Esta peculiaridad en la respuesta del sistema nervioso central a los estímulos estresantes desempeña probablemente un papel importante en la dermatitis atópica. Al comentar este estudio, Sonia Ständer se pregunta si tener en cuenta la dimensión neuropsicológica del prurito y el rascado no contribuiría al éxito de los tratamientos inmunológicos, a los que los pacientes son desigualmente sensibles. Es probable que las técnicas de reducción del estrés beneficien a los pacientes atópicos, al menos a algunos de ellos.

Enfoque en el microbioma y la bacterioterapia

Paller AS, Kong HH, Seed P et al.

The microbiome in patients with atopic dermatitis.

Allergy Clin Immunol 2019;143:26-35.

Si siguen periódicamente nuestras Novedades Médicas, sabrán que desde hace varios años se ha demostrado que las bacterias comensales de la piel, también conocidas como flora cutánea y más actualmente bautizadas como “el microbioma”, son un protagonista importante en la inmunidad de la piel y, en particular, en la dermatitis atópica. En concreto, son los estafilococos no patógenos los que protegen contra los estafilococos dorados patógenos. Sin embargo, en el caso de la DA se produce un fallo en esta protección, especialmente durante los brotes. Está por ver si son las bacterias las que causan la inflamación, o la inflamación y las anomalías de la barrera las que favorecen su desequilibrio, cuestión que es objeto de numerosos estudios. Los estafilococos no patógenos, como S. epidermidis, S. hominis y S. lugdunensis, producen sustancias antimicrobianas que podrían corregir el fallo de las defensas de la piel atópica. La aplicación de las propias bacterias comensales ha demostrado ser eficaz en modelos de ratones con DA. Recientemente se han realizado ensayos clínicos preliminares positivos que han demostrado la eficacia de la aplicación tópica de extractos de estafilococos no patógenos y también de otra bacteria, Roseomonas mucosa. Así pues, el arsenal terapéutico contra la DA, que actualmente incluye tratamientos para la barrera (emolientes) y para la inflamación, podría enriquecerse en el futuro con tratamientos dirigidos directamente a la disbiosis bacteriana.     

La eficacia de los tratamientos sistémicos

Seger EW, Wechter T, Strowd L, Feldman SR.

Relative efficacy of systemic treatments for atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019;80:411-416.

Ahora que se están desarrollando muchos tratamientos generales para la DA, es importante conocer la eficacia de los tratamientos actuales. Esto no resulta una tarea muy sencilla, en primer lugar porque estos medicamentos solo se han comparado entre sí en contadas ocasiones, y también porque, aunque suelen emplearse las puntuaciones EASI y SCORAD, no todos utilizan los mismos criterios de evaluación. Este artículo revisa 41 publicaciones relativas a los tratamientos generales para la DA empleados en adultos y niños. Más que de niños, en realidad deberíamos hablar de pacientes menores de 18 años, en los que se han realizado pocos ensayos: tan solo hay 6 publicaciones. La conclusión no es sorprendente: la ciclosporina, por un lado, y el dupilumab, por otro, mejoran significativamente la evolución de la DA, tanto si se tienen en cuenta las puntuaciones del eczema como las de la calidad de vida.

La elección entre estos dos tratamientos depende de muchas consideraciones, tanto médicas como económicas. Esta conclusión debe considerarse como provisional. Los nuevos tratamientos en fase de desarrollo (que comentaremos más adelante), los ensayos en niños (hasta ahora solo la ciclosporina ha demostrado ser eficaz en este grupo), los ensayos de eficacia a largo plazo y la consideración de la tolerancia a largo plazo deberían ayudar a enriquecer nuestros conocimientos sobre los resultados de estos tratamientos.

Ensayos clínicos, agencias de registro y prescriptores

Weidinger S, Apfelbacher C.

A critical appraisal and implications of the new National Institute for Health and Care Excellence guideline on dupilumab for treating moderate-to-severe atopic eczema.

Br J Dermatol 2019;180:435-437.

No cabe duda de que el dupilumab constituye un avance muy significativo en el tratamiento de la dermatitis atópica, y que todos los pacientes esperan con impaciencia su disponibilidad. Sin embargo, entre los resultados de los ensayos clínicos realizados por expertos para los fabricantes y los prescriptores en lo que se conoce como la “vida real”, están las agencias de registro y las decisiones de los organismos pagadores. En Estados Unidos, la FDA autoriza la comercialización y los seguros son privados. En Francia, la agencia nacional del medicamento y la seguridad social francesa son los organismos públicos encargados de examinar la eficacia y la seguridad, así como de evaluar el servicio médico prestado. En el Reino Unido se da mucha importancia a las recomendaciones del NICE, el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud. Las recomendaciones del NICE también se utilizan en muchos otros países para las decisiones de reembolso.

La FDA ha autorizado el dupilumab para el eczema atópico del adulto que no logra controlarse adecuadamente con tratamientos tópicos. En Europa, organismos como el NICE son más restrictivos, teniendo en cuenta la relación precio/eficacia, y lo recomiendan solo tras el fracaso (o la intolerancia o contraindicación) de otro tratamiento sistémico, generalmente la ciclosporina. Todo esto es problemático, lo que no es sorprendente dada la complejidad del tratamiento del eczema atópico. ¿Qué se considera como un “control adecuado”? ¿Cuál es el papel de los dermocorticoides? ¿Debe anteponerse realmente la ciclosporina al dupilumab? ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? Todas estas preguntas resultan difíciles de responder, pero es urgente estudiarlas, sobre todo porque hay otros tratamientos en fase de desarrollo, de los que hablaremos más adelante. Una solución sería reforzar la colaboración internacional y el trabajo conjunto entre los fabricantes y el mundo académico. Ya hay iniciativas en este sentido, como el grupo HOME sobre la necesaria armonización de las evaluaciones clínicas, y el grupo TREAT para crear un registro de tratamientos.

El “pipeline” está bien cargado

En la industria farmacéutica se conoce como “pipeline” al conjunto de medicamentos en fase de desarrollo. Desde el diseño de una molécula hasta su comercialización, pasando por su evaluación preclínica y las distintas fases de los ensayos clínicos, hay un largo, larguísimo camino; y todos los candidatos no serán seleccionados. En el caso de la dermatitis atópica, el pipeline lleva mucho tiempo vacío, o casi, lo que contrasta con el caso de la psoriasis, para la que se han comercializado recientemente muchos tratamientos nuevos. Esta situación está cambiando, y en la actualidad hay muchos medicamentos en fase de desarrollo, en un estado más o menos avanzado. Algunos pertenecen a la categoría de los Biológicos (anticuerpos monoclonales) siguiendo al dupilumab, otros son pequeñas moléculas activas por vía oral o tópica que actúan en otros niveles de la inflamación atópica. Estos medicamentos aún no se pueden utilizar, pero algunos ensayos clínicos, publicados en la prensa internacional, son alentadores. A continuación vamos a reseñar cuatro ensayos clínicos publicados recientemente, que no agotan ni mucho menos el tema (por ejemplo, antes hicimos referencia al nemolizumab, por lo que no volveremos a abordarlo, y también hay otras innovaciones...). Cabe recordar, además, que todos estos ensayos son preliminares, y que estos tratamientos serán objeto de estudios adicionales antes de ser presentados a las agencias de registro.

 

Wollenberg A, Howell MD, Guttman-Yassky E et al.

Treatment of atopic dermatitis with tralokinumab, an anti-IL-13 mAb.

J Allergy Clin Immunol 2019;143:135-141.

El dupilumab inhibe un receptor común para la IL-4 y la IL-13. Dado el papel que desempeña la IL-13 en la inflamación atópica, tiene sentido investigar la eficacia de un anticuerpo dirigido únicamente contra la IL-13. En la actualidad se están desarrollando dos de estos anticuerpos: el lebrikizumab y el tralokinumab. En el ensayo clínico que aquí se detalla, se compararon varias dosis de tralokinumab con placebo en pacientes atópicos adultos. En las dosis más altas, la eficacia fue significativamente superior a la del placebo, lo que constituye un resultado alentador. No se han notificado efectos secundarios específicos, en particular oculares, pero se sabe que los ensayos clínicos preliminares suelen ser insuficientes para evaluar plenamente la tolerancia de los medicamentos.  El dupilumab inhibe un receptor común para la IL-4 y la IL-13. Dado el papel que desempeña la IL-13 en la inflamación atópica, tiene sentido investigar la eficacia de un anticuerpo dirigido únicamente contra la IL-13. En la actualidad se están desarrollando dos de estos anticuerpos: el lebrikizumab y el tralokinumab. En el ensayo clínico que aquí se detalla, se compararon varias dosis de tralokinumab con placebo en pacientes atópicos adultos. En las dosis más altas, la eficacia fue significativamente superior a la del placebo, lo que constituye un resultado alentador. No se han notificado efectos secundarios específicos, en particular oculares, pero se sabe que los ensayos clínicos preliminares suelen ser insuficientes para evaluar plenamente la tolerancia de los medicamentos.  

 

Simpson EL, Parnes JR, She D, Crouch S, Rees W, Mo M, van der Merwe R.

Tezepelumab, an anti-thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis: A randomized phase 2a clinical trial.

J Am Acad Dermatol 2019;80:1013-1021.

El tezepelumab es un anticuerpo dirigido contra la citoquina TSLP que desempeña un papel importante en la fisiopatología del eczema atópico. En este ensayo clínico, las respuestas al tezepelumab fueron superiores a las del placebo, aunque no de forma significativa. Esto puede deberse al hecho de que los pacientes utilizaban también dermocorticoides y a que las respuestas al placebo fueron inusualmente favorables. Está previsto realizar más ensayos clínicos.El tezepelumab es un anticuerpo dirigido contra la citoquina TSLP que desempeña un papel importante en la fisiopatología del eczema atópico. En este ensayo clínico, las respuestas al tezepelumab fueron superiores a las del placebo, aunque no de forma significativa. Esto puede deberse al hecho de que los pacientes utilizaban también dermocorticoides y a que las respuestas al placebo fueron inusualmente favorables. Está previsto realizar más ensayos clínicos.

 

Guttman-Yassky E, Silverberg JI, Nemoto O et al.

Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: A phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study.

J Am Acad Dermatol 2019;80:913-921.

El baracitinib forma parte de los inhibidores de JAK. Estos medicamentos, disponibles en forma oral y tópica, inhiben las conocidas como quinasas JAK (Janus kinases), que transmiten las señales de las citoquinas inflamatorias al interior de las células. Por tanto, tienen el potencial de inhibir la inflamación atópica, además de otros tipos de enfermedades inflamatorias, como ciertas afecciones reumáticas. En este ensayo clínico participaron 124 adultos atópicos. Tras una primera fase de tratamiento con dermocorticoides solo, el baricitinib, a dosis de 2 o 4 mg al día, resultó ser más eficaz que el placebo: al cabo de 4 meses de tratamiento, más del 60% de los pacientes obtuvo un EASI-50, es decir, una reducción a la mitad de las puntuaciones de gravedad del eczema. Este primer resultado es alentador.

 

Peppers J, Paller AS, Maeda-Chubachi T, Wu S, Robbins K, Gallagher K, Kraus JE.

A phase 2, randomized dose-finding study of tapinarof (GSK2894512 cream) for the treatment of atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019;80:89-98.

El tapinarof es un antiinflamatorio tópico original: activa el receptor de hidrocarburos (AhR, aryl-hydrocarbon receptor) que influye tanto en la diferenciación TH2 como en la expresión de genes epidérmicos. Este modo de acción recuerda a los alquitranes, antiguos tratamientos tópicos para el eczema crónico y la psoriasis, que ahora se están abandonando, principalmente por su aspecto. El objetivo es encontrar la concentración y la posología que resulten más eficaces. Sin entrar en detalles, observamos que la concentración del 1% obtiene resultados claramente superiores a los del excipiente. Por supuesto, se está a la espera de otros estudios. Un antiinflamatorio tópico no esteroideo eficaz y bien tolerado recibiría sin duda una gran acogida.

 

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