Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Julio de 2019

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Julio de 2019

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Julio de 2019

Descubra la 3ª revisión científica del Dr. Wallach en 2019

  • “El dupilumab en la vida real”
  • “Conjuntivitis - Atopia - Dupilumab”
  • “¿Cuál es la realidad de los tratamientos tópicos?”
  • “La prescripción de baños emolientes”
  • “Tratamientos para la DA durante el embarazo”
  • “¿Cómo abordar el efecto placebo?”
  • ...

El dupilumab en la vida real

Faiz S, Giovannelli J, Podevin C et al, Groupe français de recherche sur l’eczéma atopique (GREAT).

Effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of atopic dermatitis in a real-life French multicenter adult cohort.

J Am Acad Dermatol 2019 ;81:143-151.

Los ensayos clínicos de medicamentos son una ciencia bien codificada. Tras los ensayos preliminares que permiten determinar la toxicidad y las dosis óptimas, los ensayos de fase 3 establecen la eficacia del medicamento en varios centenares de pacientes, en comparación con los tratados con placebo o con un medicamento de referencia. Luego, si todo va bien, el medicamento acaba comercializándose. Pero, ¿qué pasa después? Antes se realizaban a veces los llamados estudios de fase 4, llevados a cabo por los fabricantes con una finalidad exclusiva o esencialmente promocional. Pero las cosas están cambiando. El artículo reseñado trata sobre la eficacia y seguridad del dupilumab “en la vida real”. ¿Qué quiere decir esto? Se ha constatado que los ensayos clínicos controlados de fase 3, incluidos los aleatorizados a doble ciego y controlados con placebo, que son la cúspide de la objetividad farmacéutica, presentan numerosas cualidades, pero también algunos defectos. En concreto, incorporan a pacientes muy seleccionados, sin antecedentes perturbadores, sin comorbilidad, sin tratamiento asociado... Una vez comercializados, en lo que se denomina la vida real, los medicamentos se recetan a los pacientes, una parte de los cuales no se habría incluido nunca en un ensayo clínico. Y no siempre responden al tratamiento como cabe esperar.
A partir de marzo de 2017, el dupilumab podría recetarse en Francia a pacientes atópicos graves con seguimiento hospitalario (por tanto, también seleccionados, pero de forma diferente a los ensayos clínicos). Hasta abril de 2018, 530 pacientes recibieron dupilumab, y 241 de ellos, seguidos en 29 centros, son objeto de este estudio, que aunque no es aleatorizado ni controlado, fue estrechamente supervisado por los clínicos del grupo GREAT. Se trataba de pacientes atópicos adultos graves, con un SCORAD medio de 56 en el momento de la inclusión; dos tercios de ellos eran también asmáticos; todos habían recibido previamente tratamiento sistémico, ciclosporina el 75%, y metotrexato el 54%. Durante el periodo de tratamiento con dupilumab, el 79% de los pacientes también utilizó dermocorticoides, pero no se dispone de detalles sobre este uso. El seguimiento duró de media solo 3,8 meses, pero se espera que con el tiempo se disponga de datos a más largo plazo. En cuanto a la eficacia, los resultados se acercan mucho a los de los ensayos controlados: el 16,6% de los pacientes obtuvo un SCORAD de 75 y el 48,8% un EASI de 75. Estas puntuaciones de gravedad disminuyeron por término medio en un 50% aproximadamente, pasando, por ejemplo, la mediana del SCORAD de 56 a 25. En cambio, en lo que respecta a la tolerancia, los resultados son sorprendentes. Mientras que en los ensayos controlados alrededor del 8% de los pacientes presentó conjuntivitis con dupilumab, este efecto adverso se observó aquí en el 38% de los pacientes (84 casos). Las modalidades del estudio no permiten obtener muchos detalles sobre estas conjuntivitis de tipo no infeccioso y que parecen ser alérgicas. En cualquier caso, solo en 10 casos condujeron a la interrupción del tratamiento. Se observó un segundo efecto adverso, también benigno: la hipereosinofilia en sangre. Pero estos dos efectos secundarios se estudiarán ahora con más detenimiento. Está claro que la mejora de la metodología de seguimiento de los medicamentos comercializados es un avance importante.  

Conjuntivitis - Atopia - Dupilumab

Thyssen JP, de Bruin-Weller MS, Paller AS et al. Conjunctivitis in atopic dermatitis patients with

and without dupilumab therapy – International Eczema Council survey and opinion.

JEADV 2019; 33: 1224-1231.

Esta elevada frecuencia de las conjuntivitis bajo dupilumab constituye por tanto una sorpresa y, por el momento, solo tenemos hipótesis sobre su fisiopatología, e incertidumbres sobre su tratamiento. Es cierto que parecen ser benignas en general, pero pocos dermatólogos saben distinguir entre una conjuntivitis benigna y una queratoconjuntivitis potencialmente grave. A la espera de saber más al respecto, podemos leer la opinión de 46 expertos de 19 países reunidos en el Consejo Internacional del Eczema, que han reflexionado sobre este nuevo problema. Son dermatólogos, o especialistas en dermatología y alergología, con amplia experiencia en la dermatitis atópica, aunque no hay ningún oftalmólogo en este grupo. ¿Qué nos aconsejan?

(1) Incluir preguntas sobre los antecedentes oculares en el examen de rutina de los pacientes atópicos;

(2) Averiguar si son propensos a las conjuntivitis antes de iniciar el tratamiento con dupilumab;

(3) Si está indicado el dupilumab, recetarlo a pesar de los antecedentes de conjuntivitis;

(4) Si se produce una conjuntivitis bajo dupilumab, continuar el tratamiento a la espera de la opinión de un oftalmólogo, que es esencial, en particular antes de plantearse recetar corticoides oculares.
Algunos expertos aconsejan recetar sistemáticamente gotas oculares con fines de hidratación/lubricación (lágrimas artificiales).
Por lo tanto, cabe concluir, de forma muy provisional, que debería considerarse un seguimiento conjunto dermatológico y oftalmológico en caso de síntomas oculares, y por supuesto, que se esperan con impaciencia las recomendaciones basadas en la evidencia.   

¿Cuál es la realidad de los tratamientos tópicos?

Choi JY, Dawe R, Ibbotson S, Fleming C, Doney A, Foerster J.

Topical treatments in atopic dermatitis: unexpectedly low use of emollients; use of topical corticosteroid is higher in

juvenile patients, higher in male vs females, and shows independent associations with asthma and depression

Br J Dermatol 2019, publicación en línea el 30 de junio

Este artículo también nos lleva a la vida real. Pero esta vez no se trata de la vida real de los pacientes atópicos graves que reciben un tratamiento sistémico en un hospital, sino de la vida real de la gran mayoría de los pacientes, que solo reciben tratamientos tópicos, emolientes y dermocorticoides, y son seguidos por médicos de cabecera. En este caso, se trata de pacientes escoceses. Las características de Escocia, desde este punto de vista, son que la dermatitis atópica es relativamente frecuente, y por lo tanto bien conocida por los médicos de cabecera, y que los pacientes, adultos y niños, son seguidos en el marco del Servicio Nacional de Salud, con registros informatizados que permiten conocer bien los diagnósticos, hechos como las consultas a especialistas o las fototerapias, y las prescripciones. Así, la cuestión de la observancia terapéutica, las cantidades de tópicos realmente utilizados y su adecuación a las recomendaciones oficiales pueden abordarse a nivel de “big data”.

A partir de una población de 450.000 pacientes registrados en una compañía de seguros pública, los autores han podido seleccionar a los pacientes cuyo historial se corresponde con una buena probabilidad de tener una DA “moderada a grave”, según los criterios actuales. Esta cohorte podría corresponder, al menos según la opinión de los autores, a pacientes que actualmente son candidatos a recibir un tratamiento sistémico. Estaba formada por 844 pacientes que obtuvieron 29.929 recetas durante un periodo de 12 meses. 

En lo que respecta al consumo de dermocorticoides, se registra una cantidad media de 38,1 (adultos) a 49,2 (menores de 16 años) gramos al mes, lo que se considera correcto, o cuanto menos no excesivo. Entre los factores de mayor consumo están la coexistencia de asma, que indica una atopia más grave, así como, inesperadamente, la existencia de un tratamiento antidepresivo; esto último pone de manifiesto la gravedad del impacto psicológico que puede tener la dermatitis atópica.

En cuanto a los emolientes, los resultados del estudio indican un importante subconsumo: 9,6 g al día de media, lejos de las recomendaciones oficiales, que son de 85 g para los adultos y de 35 g al día para los niños. La principal conclusión de los autores es que informar a los pacientes y a los prescriptores sobre el uso adecuado de los emolientes reduciría la frecuencia y la gravedad de los brotes. 

Este innovador enfoque tiene claramente ventajas y limitaciones, pero propone una nueva visión de los pacientes atópicos seguidos en medicina general, que complementa la información recabada por los especialistas.  
 

La prescripción de baños emolientes

Ganatra N, Ban L, Harman K, Thomas K.

How often are bath emollients prescribed to children with atopic eczema in primary care in England?

A cross-sectional study.

Br J Dermatol 2019;180:1252-1253.

El tratamiento con emolientes debe formar parte de la rutina diaria de todos los pacientes atópicos. Consiste en un lavado con un syndet, menos secante que los jabones, y en la aplicación de un emoliente dejándolo en contacto prolongado con la piel (lo que en inglés se denomina “leave-on product”). Muchas personas añaden un producto de baño hidratante, pero un reciente estudio controlado ha demostrado que esto no aporta ningún beneficio clínico adicional. Los autores querían saber cuál era la práctica en Gran Bretaña, donde los niños atópicos son atendidos por médicos de cabecera, y donde ciertos emolientes, considerados como los más eficaces, son reembolsados por el sistema sanitario nacional. El estudio se fundamentó en las bases de datos de la medicina general, que contienen los diagnósticos y las prescripciones, al menos las que se reembolsan, de prácticamente toda la población. Se incluyeron en el estudio 13.618 casos de niños atópicos, tres cuartas partes de los cuales eran menores de cinco años. El 34% de los niños había obtenido una prescripción para un baño emoliente, de los cuales el 5% no seguía ningún otro tratamiento hidratante y el 29% recibía como suplemento una crema hidratante. En total, al 75% de los niños se les recetó una crema hidratante, y el 20% no recibió ningún tratamiento hidratante. Así pues, en total, varios niños obtuvieron prescripciones consideradas como inadecuadas: bien no tenían crema hidratante bien tenían un producto de baño exclusivamente. La edad influye en la prescripción, puesto que los niños menores de dos años son los que más cremas hidratantes de baño consumen.

Los autores también constatan que los niños de entornos desfavorecidos reciben más baños emolientes, aunque esto puede estar relacionado con el hecho de que los otros utilizan productos no reembolsables. Basándose en el estudio citado más arriba, donde se concluye que los baños hidratantes resultan ineficaces, los autores creen que no hay necesidad de recetarlos ni, por supuesto, de reembolsarlos. Además, convendría hacer un esfuerzo de información entre los médicos de cabecera en pro de una prescripción más frecuente de cremas hidratantes.

Tratamientos para la dermatitis atópica durante el embarazo

Vestergaard C, Wollenberg A, Barbarot S, et al.

European task force on atopic dermatitis position paper: treatment of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, publicación en línea 23 de junio

 

Los expertos del Grupo de Trabajo Europeo sobre Dermatitis Atópica proponen aquí sus recomendaciones para el tratamiento de los adultos jóvenes que se plantean tener hijos, y para las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia. No se aborda la cuestión de una posible influencia de estos tratamientos en la dermatitis atópica del futuro bebé, una cuestión francamente diferente y, como sabemos, poco consensuada. Dos escollos amenazan a las embarazadas atópicas: un cese injustificado del tratamiento, que desembocaría en brotes con toda seguridad, y la prescripción de tratamientos que presentan un riesgo de malformación para el feto. La revisión general que se propone aquí debería tranquilizar a médicos y pacientes. En primer lugar, los emolientes, base del tratamiento en la que siempre hacen hincapié estos expertos, se pueden utilizar sin ningún reparo; puede que sea incluso la ocasión para apreciar mejor sus beneficios, por ejemplo, recetando apósitos oclusivos. A día de hoy se ha establecido firmemente que los dermocorticoides no aumentan el riesgo de malformación fetal. Son preferibles los productos de potencia media, debiendo evitarse los corticoides más fuertes, así como el propionato de fluticasona. Si la cantidad necesaria supera los 200 g al mes, se debe combinar con la fototerapia, sin psoraleno. Tampoco existen restricciones para los inhibidores de la calcineurina. Si, a pesar de estos tratamientos, la DA no se logra controlar, hay que tener en cuenta que la ciclosporina puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia. Del mismo modo, los cursos cortos de corticoides orales, que algunos siguen defendiendo pese a la opinión negativa de los expertos, no plantean ningún problema adicional durante el embarazo. Las pacientes que toman azatioprina pueden continuar con ella. Deben evitarse otras terapias inmunosupresoras, que de todos modos se utilizan raramente en la dermatitis atópica. Asimismo, a falta de datos, el dupilumab se considera actualmente contraindicado. Por último, en el caso de los hombres jóvenes que estén pensando en ser padres, se recomienda suspender el metotrexato al menos tres meses antes de la posible concepción. 

¿Cómo abordar el efecto placebo?

Lee HH, Patel KR, Rastogi S, Singam V, Vakharia PP, Chopra R, Silverberg JI.

Placebo-responses in randomized controlled trials for systemic therapy in atopic dermatitis:

a systematic review and meta-analysis.

J Am Acad Dermatol 2019, publicación en línea el 13 de junio

 

Para los pacientes, el efecto placebo es todo ventajas: no hay riesgo de efectos secundarios y se produce una mejora apreciable. Para los farmacólogos, la cosa se complica. A pesar de ser satisfactorios, muchos tratamientos antiguos quedaron desacreditados al comprobar que no eran más eficaces que un simple placebo. Gran parte de la metodología de los ensayos clínicos se ha desarrollado para determinar si un nuevo tratamiento es realmente eficaz. No obstante, en el caso de la dermatitis atópica, las cosas son aún más complejas. Como todos sabemos, la enfermedad cursa con brotes y remisiones espontáneas. Y los factores psicológicos revisten especial importancia. Además, su principal síntoma, el prurito, es inherentemente subjetivo. También hay que tener en cuenta que la magnitud del efecto placebo varía en función del criterio, o conjunto de criterios, empleado. Así, en algunos ensayos clínicos, el brazo de placebo funcionó tan bien que resultaba difícil superarlo.

El equipo de Jonathan Silverberg investigó este problema revisando 64 ensayos controlados con placebo sobre tratamientos generales (orales o inyectables) para la DA publicados entre 2007 y 2018. Analizaron la metodología de los ensayos para tratar de encontrar factores de “riesgo” de un efecto placebo especialmente importante. Estos son: la larga duración del ensayo (más de tres meses), una mayor proporción de hombres que de mujeres, un pequeño número de brazos de tratamiento, altas puntuaciones de prurito al inicio del ensayo y la ausencia de cegamiento en las evaluaciones. Los ensayos en los que se permitieron los tratamientos tópicos, que son muchos (casi siempre emolientes, a menudo dermocorticoides), muestran el efecto placebo más fuerte, que se asocia al efecto del tratamiento local.

Por lo tanto, si se quiere evitar un efecto placebo perturbador, debería preverse un ensayo a corto plazo, con múltiples brazos, una proporción de sexos equilibrada y un doble o incluso triple ciego (incluyendo a las personas que analizan los datos). Además, debe excluirse el tratamiento tópico, lo que plantea un serio problema: al prohibir los tópicos, solo estarán interesados los pacientes levemente afectados; y, si se aceptan, el efecto del tratamiento general será difícil de evaluar.

Un nuevo enfoque terapéutico

Lee YW, Won CH, Jung K et al.

Efficacy and safety of PAC-14028 cream - a novel, topical, nonsteroidal, selective TRPV1 antagonist in patients with

mild-to-moderate atopic dermatitis: a phase IIb randomized trial.

Br J Dermatol 2019;180:1030-1038.

Los tratamientos farmacológicos actuales para la dermatitis atópica tienen como objetivo controlar la inflamación inmunológica actuando en las moléculas y células de hipersensibilidad TH2. Un equipo coreano que está desarrollando un antagonista del receptor TRPV1, llamado PAC-14028, o asivatrep, propone aquí un enfoque novedoso. El receptor TRPV1 es un canal iónico que desempeña un papel clave en la inflamación neurogénica y el prurito. Está presente en las neuronas sensoriales, así como en los queratinocitos, activándose por la capsaicina, el calor y diversos estímulos. También interviene en el prurito inducido por la interleuquina IL-31. La activación del TRPV1 libera neuropéptidos, como la sustancia P y el CGRP, y se considera un mediador esencial del prurito atópico. Los experimentos en ratones han demostrado que la activación del TRPV1 no solo estimula las señales pruriginosas, sino que también altera la función de barrera de la epidermis y aumenta la inflamación. Todo ello justifica un desarrollo clínico y este artículo relata un ensayo de fase 2b: se comparan tres cremas con diferentes concentraciones de PAC-14028 y una crema excipiente, a razón de dos aplicaciones diarias durante ocho semanas, en adultos atópicos. El principal criterio de evaluación es la puntuación IGA y, respecto a este último, las cremas activas (especialmente la de concentración al 1%) son significativamente superiores a la crema excipiente.

En cuanto a otros criterios (SCORAD, EASI, prurito), las diferencias también son favorables al principio activo. La tolerancia del PAC-14028 no plantea ningún problema particular. Por lo tanto, los autores están considerando ahora un ensayo de fase 3 exclusivamente con la concentración del 1%.    

El papel de los estafilococos digestivos en los recién nacidos

Nowrouzian FL, Ljung A, Nilsson S, Hesselmar B, Adlerberth I, Wold AE.

Neonatal gut colonization by Staphylococcus aureus strains with certain adhesins and superantigens is negatively

associated with subsequent development of atopic eczema.

Br J Dermatol 2019;180:1481-1488.

Este estudio se realizó con 65 niños que vivían en zonas rurales del sur de Suecia, y no es seguro que en otros entornos los resultados hubieran sido los mismos. Con todo, son muy interesantes. Los autores realizaron un estudio exhaustivo de las características genéticas de los estafilococos que colonizan el tubo digestivo al nacer y en los primeros años de vida, especialmente durante los dos primeros meses, antes de que aparezca cualquier manifestación atópica. Esto permite investigar si los niños que más tarde (antes de los 18 meses) desarrollan dermatitis atópica tenían una flora digestiva estafilocócica particular desde el principio de su vida. En términos cuantitativos, no hay diferencias entre los futuros niños atópicos y los no atópicos. Por otra parte, en el plano cualitativo, el estudio pone de relieve datos interesantes: los futuros pacientes atópicos suelen ser menos portadores que los demás de estafilococos que expresan una virulencia particular. Se trata de cepas con genes que codifican los superantígenos de la enterotoxina (gen egc) y la proteína transportadora de elastina (gen ebp). Por ejemplo, el gen selm, que codifica la enterotoxina M, está presente en el 71% de las 48 cepas no atópicas y tan solo en el 11% de las 9 atópicas de esta reducida serie.
Estos resultados, que deberían confirmarse a mayor escala, apoyan la hipótesis higienista y también una patogenia “inside-out” de la dermatitis atópica. Sería una deficiencia de estafilococos altamente inmunoestimulantes la que orientaría el sistema inmunitario hacia un predominio TH2 (frente al predominio TH17 en las personas no atópicas), lo que tendría como consecuencia las anomalías en la barrera, tanto digestiva como cutánea.

 

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