Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Octubre 2019

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Octubre 2019

L'actualité médicale de la dermatite atopique - Octobre 2019

Descubra la 4ª revisión científica del Dr. Wallach en 2019:

  • “Los avances en el desarrollo del nemolizumab”
  • “Los efectos del dupilumab en la atopia sistémica”
  • “Las conjuntivitis bajo dupilumab”
  • “Los estafilococos y la dermatitis atópica”
  • “Los inicios de la bacterioterapia”
  • “Hacia la armonización internacional de los registros”
  • ...

Los avances en el desarrollo del nemolizumab

Silverberg JI, Pinter A, Pulka G et al.

Phase 2b Randomized Study of Nemolizumab in Adults with Moderate-Severe Atopic Dermatitis and Severe Pruritus.

J Allergy Clin Immunol 2019, publicación en línea el 23 de agosto.

Entre las citoquinas implicadas en la fisiopatología de la dermatitis atópica, la interleuquina IL-31 desempeña un papel particular. En efecto, entre otras acciones potencialmente interesantes, estimula, a través de receptores específicos, las neuronas responsables del prurito. Por lo tanto, lógicamente, el nemolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor alfa de la IL-31, debería ser, después del dupilumab, el segundo Biológico disponible para los pacientes atópicos no controlados por el tratamiento local. 
Tras unos resultados clínicos iniciales positivos, este ensayo multicéntrico internacional se llevó a cabo para determinar la dosis óptima de nemolizumab así como para conocer bien su eficacia en pacientes que siguen utilizando hidratantes y dermocorticoides, como ocurre en la práctica.
Así, en el ensayo participaron 226 pacientes atópicos adultos con una DA grave, extensa y muy pruriginosa, que alteraba su calidad de vida. Se dividieron en cuatro grupos que fueron tratados durante 24 semanas con inyecciones subcutáneas mensuales de nemolizumab (10, 30 o 90 mg tras una dosis de carga inicial) o placebo. La evaluación incluyó criterios de gravedad de la DA (EASI), el prurito (NRS) y la calidad de vida (DLQI).
Los resultados fueron positivos en los tres criterios, siendo la dosis más eficaz la de 30 mg mediante inyección mensual, y que probablemente será la empleada en los futuros ensayos. La mejoría fue rápida, y en el grupo de 30 mg fue significativamente superior al placebo en todos los criterios y en todos los momentos de evaluación. Cabe señalar que a las 24 semanas, la puntuación EASI se redujo en un 68,8% en el grupo de nemolizumab frente a un 51% en el grupo de placebo. En lo referente al prurito, las mejoras medias fueron del 67,3 y el 35,8% respectivamente. No se produjo una relación efecto-dosis, puesto que el grupo de 90 mg obtuvo peores resultados que el de 30 mg. El uso de dermocorticoides de baja o media potencia se supervisó con precisión: los pacientes en el grupo de placebo utilizaron 233 g de media en 6 meses, mientras que los del grupo de 30 mg emplearon 168 g. Algunos pacientes tuvieron que interrumpir el ensayo y recurrir a tratamientos tópicos o sistémicos más eficaces (las llamadas terapias de rescate). De nuevo, hubo más pacientes en el grupo de placebo: 13 frente a 7. Por consiguiente, se confirmó la eficacia de nemolizumab en todos los criterios de evaluación.  
La tolerancia de nemolizumab es buena. De hecho, tan solo se registraron infecciones ORL comunes. No se notificó ningún efecto secundario oftalmológico, aunque quizás tampoco se buscó particularmente. Sabemos que en el caso del dupilumab, como se comentará a continuación, los primeros ensayos clínicos no mencionaban el problema de las conjuntivitis. Como ocurre con todos los fármacos nuevos, hasta que no se generalice su uso en “la vida real”, no se conocerá verdaderamente el perfil de tolerancia del nemolizumab.   

Los efectos del dupilumab en la atopia sistémica

Tauber M, Apoil PA, Richet C et al.

Effect of dupilumab on atopic manifestations in patients treated for atopic dermatitis in real-life practice.

Br J Dermatol 2019;180:1551-1552.

Los autores de este breve artículo son dermatólogos, neumólogos, ORL, oftalmólogos e inmunólogos de Toulouse, por lo que se entiende que los 19 pacientes que siguieron durante el tratamiento con dupilumab presentaban una atopia especialmente grave. De hecho, todos ellos tenían una dermatitis atópica grave, resistente a los tratamientos locales, con un SCORAD medio de 49. Por otra parte, 15 pacientes tenían asma, el cual se midió con precisión, y otros 15 rinoconjuntivitis. En el examen oftalmológico inicial, 10 pacientes presentaban anomalías oculares, incluyendo conjuntivitis, xeroftalmias, blefaritis y papilas conjuntivales. Tras 4 meses de tratamiento, el SCORAD disminuyó por término medio un 55%, y más del 75% en el 22% de los pacientes. Algunos de los parámetros respiratorios mejoraron. Desde el punto de vista oftalmológico, se observó un empeoramiento de las conjuntivitis, así como conjuntivitis de novo, incluida una queratoconjuntivitis bilateral grave. Sin embargo, ningún paciente interrumpió el tratamiento. Los signos ORL se mantuvieron estables o mejoraron. Una serie tan reducida no permite extraer una conclusión definitiva, pero cabe tener presente la necesidad de un seguimiento oftalmológico regular.  

Las conjuntivitis bajo dupilumab

Akinlade B, Guttman-Yassky E, de Bruin-Weller M et al.

Conjunctivitis in dupilumab clinical trials.

Br J Dermatol 2019;181:459-473.

En esta ocasión, los responsables de Regeneron y Sanofi, junto con una serie de expertos clínicos, revisan las conjuntivitis reportadas durante los ensayos clínicos que condujeron a la comercialización de dupilumab. Dado que este efecto secundario no se conocía al principio de estos ensayos, no se investigó sistemáticamente: las conjuntivitis se notificaron a menudo de forma imprecisa, sin proceder a un examen oftalmológico y, por ende, a día de hoy siguen desconociéndose. Por ello, en los ensayos clínicos de dupilumab en la dermatitis atópica se ha puesto de manifiesto que la conjuntivitis es mucho más frecuente en los pacientes tratados que en los que reciben placebo. Las cifras son variables, pero cabe destacar que en torno al 20% de los pacientes se ven afectados, y se sabe que en los seguimientos en “la vida real” se adelantan cifras más elevadas (hasta el 40%). Por otro lado, en los ensayos de dupilumab en la atopia respiratoria (asma), no se observó un exceso de conjuntivitis. Por ende, tanto la anomalía de la barrera epitelial (párpado, conjuntiva, córnea) de la DA como el dupilumab estaban implicados. Los factores que favorecen la conjuntivitis con dupilumab son la gravedad inicial de la DA y los antecedentes de conjuntivitis. No se determinó la naturaleza de las conjuntivitis, ya fuera atópica, alérgica, infecciosa o de otro tipo. La evolución fue siempre benigna, y solo dos pacientes de los 2.629 incluidos en estos ensayos se vieron obligados a interrumpir el tratamiento, uno de ellos debido a una queratitis. El tratamiento no se encuentra actualmente codificado; los pacientes recibieron localmente corticoides, inhibidores de la calcineurina, antibióticos, estabilizadores de los mastocitos, antihistamínicos, sin que se haya formulado una conclusión clara a día de hoy. A nivel fisiopatológico, se han planteado varias hipótesis, relativas a las respuestas inmunitarias, al desequilibrio de las citoquinas, al papel del Demodex, a factores locales de la mucosa, pero como se suele decir “se precisan más estudios”. Se abre una nueva etapa en la que los oftalmólogos deberán intervenir para comprender mejor, prevenir y curar estas conjuntivitis. Por otra parte, cabe destacar el interés que reviste realizar un seguimiento de los nuevos fármacos una vez comercializados, interés que en la actualidad está ampliamente reconocido.  

Los estafilococos y la dermatitis atópica

Kim J, Kim BE, Ahn K, Leung DYM.

Interactions Between Atopic Dermatitis and Staphylococcus aureus Infection: Clinical Implications.

Allergy Asthma Immunol Res 2019;11:593-603.

Si consultamos la base de datos Medline, encontraremos 1.027 artículos referenciados con las palabras clave “atopic dermatitis” y “staphylococcus”. Esto demuestra la complejidad del problema, y hay que felicitar a David Leung y sus colaboradores por intentar sintetizarlo. Desde hace varias décadas se sabe que los estafilococos, por un lado, causan infecciones (impétigo, celulitis, septicemia) y, por otro, mantienen una relación compleja con la piel atópica. En este caso no se puede hablar de una causa, sino de un conjunto de interacciones especialmente difíciles de desentrañar. La piel atópica favorece la adhesión y colonización bacteriana debido a una deficiencia de péptidos antimicrobianos, una disminución de la filagrina y otras proteínas de barrera, anomalías en los lípidos del estrato córneo y un exceso de citoquinas TH2. La presencia de ciertas cepas de estafilococos favorece la disbiosis, estimula la inflamación atópica, la penetración de alérgenos y la marcha atópica con sus consecuencias respiratorias y digestivas. En este círculo vicioso también influyen las interacciones entre las distintas cepas de estafilococos, algunas patógenas (S. aureus) y otras comensales (S. epidermidis, S. hominis), aunque esta dicotomía también está siendo cuestionada.
El tratamiento antibiótico de las infecciones estafilocócicas está bien codificado. Sin embargo, aún no está claro cómo manejar la colonización estafilocócica sin infección manifiesta. Por un lado, los antibióticos locales y generales no están indicados, al menos no durante largos periodos de tiempo. Por otro, los antisépticos no se han estudiado lo suficiente e incluso los baños de hipoclorito de sodio recomendados hace unos años plantean problemas. ¿Puede que la solución venga de la mano de la bacterioterapia? 
  

Los inicios de la bacterioterapia

Woo TE, Sibley CD.

The emerging utility of the cutaneous microbiome in the treatment of acne and atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019, publicación en línea el 6 de septiembre.

Estamos en los albores de una nueva era en lo que respecta al tratamiento de la dermatitis atópica, así como del acné, que plantea problemas algo comparables. Hasta ahora, la colonización estafilocócica se ha tratado con métodos antibacterianos: antibióticos y antisépticos. El interés de estos tratamientos es evidente, pues previenen y tratan las superinfecciones, que antes eran mortales. Recordemos la frecuencia de las “muertes rápidas” por “palidez-hipertermia” que amenazaba a los lactantes atópicos hospitalizados antes del descubrimiento de los antibióticos. Pero el enfoque antibiótico también tiene sus inconvenientes, especialmente el riesgo de resistencia bacteriana, y sus limitaciones. Aunque los antibacterianos mejoran y previenen los brotes agudos, no pueden alterar el curso a largo plazo.

Los conocimientos obtenidos en el estudio de secuenciación de nueva generación del microbioma de la piel apuntan a otro enfoque, para el que se utiliza el término general de bacterioterapia. Actualmente se están estudiando varias técnicas. En primer lugar, el antagonismo entre bacterias patógenas y comensales puede utilizarse para modificar favorablemente el equilibrio bacteriano de la piel. Basándose en el modelo de los trasplantes fecales, que han cambiado el pronóstico de la diarrea por Clostridiae, varios equipos están estudiando la posibilidad de realizar “trasplantes de piel” de microbiomas autólogos (extraídos de piel sana) o alogénicos (extraídos de un paciente no atópico). Se han realizado ensayos en este sentido, con estafilococos no patógenos y también con uno comensal, Roseomonas mucosa. Además, existe la posibilidad de no tratar con bacterias sino con péptidos antibacterianos, que son deficientes en la piel atópica. Y el sueño de una vacuna aún no se ha abandonado por completo.

Hacia la armonización internacional de los registros

Vermeulen FM, Gerbens LAA, Bosma AL et al; International TREAT Registry Taskforce.

TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce: consensus on how and when to measure the core dataset for atopic eczema treatment research registries.

Br J Dermatol 2019;181:492-504.

Este artículo marca un hito importante en los esfuerzos que llevan realizando los principales expertos en dermatitis atópica durante los últimos años para armonizar los criterios estudiados, no solo en los ensayos clínicos, sino sobre todo en el seguimiento a largo plazo de los pacientes, especialmente los que requieren fototerapia o un tratamiento sistémico. Numerosas reuniones internacionales de estos experimentados especialistas, llevadas a cabo según una rigurosa metodología, han permitido seleccionar 69 ámbitos interesantes, los cuales se enumeran, con todas las preguntas y signos de exploración correspondientes, en la larguísima tabla que constituye el grueso del artículo. Para dar una idea de la precisión que alcanza cada registro según los requisitos de TREAT, a la hora de anotar la etnia (o el origen étnico) de los pacientes, se enumeran nada menos que 23 opciones, sin contar la posibilidad de seleccionar dos o mencionar “otros”. Del mismo modo, el nivel de educación se desglosa en 10 categorías.
Por lo tanto, un registro TREAT incluye: datos demográficos detallados, la mención de los criterios diagnósticos utilizados, los tratamientos seguidos anteriormente de forma también muy detallada, los tratamientos actuales con igual detalle, los antecedentes personales y familiares de alergias y otras comorbilidades, la evolución general y los factores de los brotes, los signos de exploración, las puntuaciones de gravedad, los síntomas (prurito y dolor), las puntuaciones de calidad de vida, el impacto familiar, los resultados de exámenes biológicos si los hubiera, así como los aspectos de la elección terapéutica.
Igualmente importante es la frecuencia de repetición de los exámenes para seguir la evolución bajo tratamiento. Los expertos acordaron el siguiente ritmo: después de un mes de tratamiento, y a continuación cada tres meses durante el tratamiento, y cada seis meses después de suspenderlo. Durante este seguimiento, se añade la detección y evaluación de posibles efectos secundarios.
La siguiente etapa será estudiar la viabilidad de estas evaluaciones tan detalladas en un gran número de pacientes. Esta es la única manera de evaluar realmente y comparar los tratamientos entre sí, no solo durante los ensayos clínicos, cuya duración es forzosamente limitada, sino a lo largo de toda la vida de los pacientes, ya que ahora está sólidamente establecido que los pacientes atópicos graves, los que necesitan tratamientos sistémicos, deben recibir seguimiento de manera indefinida.     
Es de esperar que este registro tan detallado, una especie de compendio de “big data” clínico, esté disponible en un formato fácil de usar. Mientras tanto, es interesante saber que este artículo, así como todas las publicaciones del grupo TREAT, están disponibles en la web https://treat-registry-taskforce.org.

La compleja relación entre la atopia y las alergias de contacto

Lagrelius M, Wahlgren CF, Matura M, Bergström A, Kull I, Lidén C.

Atopic dermatitis at preschool age and contact allergy in adolescence: a population-based cohort study.

Br J Dermatol 2019;180:782-789.

La cuestión de la relación entre la dermatitis atópica y las alergias de contacto ha hecho correr ríos de tinta, en diferentes direcciones, y es de temer que este trabajo no haga más que aumentar la perplejidad

En teoría, se cree que la preponderancia hacia respuestas TH2 en la atopia conduce a una mayor rareza de las sensibilizaciones de contacto, que son respuestas de tipo TH1; es lo que se conoce como la paradoja de la atopia. En cambio, la fragilidad de la barrera cutánea y las numerosas aplicaciones de productos de higiene y tratamientos tópicos pueden facilitar la sensibilización por contacto. La literatura es contradictoria, lo que refleja las incertidumbres fisiopatológicas. Este estudio incluyó una cohorte de niños suecos que recibieron un seguimiento desde el nacimiento hasta la edad de 16 años. Los autores realizaron pruebas de parche con el equivalente de la serie estándar a la edad de 16 años con la intención de investigar si los resultados de estas pruebas se correlacionaban con la existencia de atopia en la primera infancia, observada en el 34% de los niños, lo que es mucho, incluso para Suecia.

No se dispone de información sobre la existencia de un eczema de contacto, que en cualquier caso probablemente habría sido difícil de distinguir del eczema atópico, pero el 15% de los niños dieron positivo en al menos una prueba. Esta tasa es aproximadamente la misma en los antiguos pacientes atópicos y en los demás, excepto en el caso de los varones, donde la asociación resulta significativa. De hecho, lo más interesante es el tipo de alérgeno implicado. Confirmando estudios anteriores, se observa muy poca hipersensibilidad al níquel en los pacientes atópicos, pero una mayor intolerancia a los perfumes (Fragrance mix 1). ¿Puede considerarse esto realmente significativo? ¿Es relevante? ¿No hay muchos sesgos metodológicos? Cuanto menos, este estudio nos ha servido para reflexionar sobre las complejidades del eczema. Y, aunque la evidencia es mínima, cabe apoyar a los autores cuando aconsejan evitar los productos perfumados en los niños atópicos. Nunca se sabe.     
  

Atopia, ansiedad y depresión

Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ et al.

Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U.S. adults.

Br J Dermatol 2019;181:554-565.

La dermatitis atópica se asocia a una fuerte carga psicológica, algo que siempre corroboran los pacientes cuando se les pregunta específicamente, pero que no siempre se gestiona adecuadamente. Tal es la conclusión de este estudio realizado en Estados Unidos sobre un panel de 2.893 adultos que puede considerarse como representativo de la población general. Solamente a partir de los cuestionarios rellenados a través de Internet, diseñados por especialistas en este tipo de encuestas, el estudio encuentra una prevalencia de la dermatitis atópica del 7,3%, una cifra muy cercana a las aportadas por otros estudios. La mayoría de los pacientes consideran que tienen una forma leve o moderada. Todos los participantes, tanto atópicos como no atópicos, completaron cuestionarios validados que evaluaban los síntomas de ansiedad y depresión. Las puntuaciones de los individuos atópicos fueron todas más altas que las de los no atópicos, y se correlacionaron con la gravedad de la dermatitis atópica evaluada por las puntuaciones PO-SCORAD y POEM. Cabe destacar que todos los pacientes que consideraban verse afectados por una DA grave tenían puntuaciones anormales de ansiedad y de depresión, aunque no todos ellos fueron diagnosticados durante un examen médico. No se puede saber si los trastornos psicológicos son consecuencia de las erupciones, el prurito, la falta de sueño, o si tienen una causa inflamatoria equiparable a una comorbilidad de la atopia. Sin embargo, a nivel individual, la conclusión es clara: en primer lugar, un tratamiento dermatológico eficaz reduce la carga psicológica; en segundo lugar, conviene investigar las dificultades psicológicas en todos los casos, ya que algunos pacientes requieren un tratamiento específico. 
 

 

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